本文報(bao)道了一種靈活的基於電子學的表皮(pi)生物微流控技術，用於臨(lin)床連續血糖監(jian)測，克服了(le)目(mu)前(qian)可穿戴、不可(ke)靠測量的缺點(dian)。提(ti)出(chu)了一種熱激(ji)活方法來(lai)提高透(tou)皮組(zu)織液(ISF)提取的效率(lv)，使(shi)低電(dian)流密度的提取(qu)能夠(gou)顯著(zhu)降(jiang)低(di)皮膚(fu)刺(ci)激。提出了Na+傳感器(qi)和校(xiao)正(zheng)模(mo)型來消(xiao)除個(ge)體差異(yi)的影(ying)響，個體差異會導致(zhi)提取量(liang)的波動。具有(you)3D納米結(jie)構工(gong)作電極表麵的電化(hua)學(xue)傳感器被(bei)設計(ji)成能夠進(jin)行(xing)精確的原(yuan)位葡(pu)萄糖(tang)測(ce)量。提出了一種差分(fen)結構(gou)來消除被動(dong)出汗的影響(xiang)，被動出汗會(hui)導致血糖預測不準確(que)。表皮生物微流體(ti)裝(zhuang)置的製造，包(bao)括(kuo)柔性(xing)電極(ji)的形(xing)成、納米材料的改性和酶(mei)的固(gu)定(ding)，完(wan)全通過噴墨印刷來實現，從而能(neng)夠以低成(cheng)本容易(yi)地製(zhi)造，這(zhe)有利於(yu)實際生產。

連續血糖監測避(bi)免了重要(yao)血(xue)糖變(bian)化信(xin)息(xi)的丟(diu)失(shi)，對糖尿(niao)病的診斷(duan)和治療(liao)具(ju)有重要意義。特(te)別(bie)地(di)，它(ta)具有與胰(yi)島素(su)泵協作實現(xian)閉(bi)環治(zhi)療的潛(qian)力。目前詳(xiang)細闡述(shu)連(lian)續(xu)血糖監測的公司主(zhu)要包括德(de)克(ke)斯康。由(you)於間(jian)質液中的葡萄糖濃(nong)度與血液(ye)中(zhong)的葡萄(tao)糖濃度(du)密切相關，因此(ci)它們能夠使用可植(zhi)入(ru)的酶傳感器進行微創連續血糖監測，以測量間質液中的葡萄糖濃度。然而，體內固有的生物(wu)電容易導致傳感器信號漂移(yi)，從而顯著影響測量精度。此外(wai)，幾(ji)乎(hu)不能防止引起(qi)異物反(fan)應的生物大分子結合。這些固有的缺點使得植入式產(chan)品難(nan)以在臨床上廣泛(fan)推(tui)廣(guang)。新興(xing)的可穿(chuan)戴(dai)技術，尤(you)其是快速(su)發展的柔性電子器件(jian)，為體外血糖監測帶來了機(ji)遇(yu)，有望在實(shi)際應用和大規模臨床推廣中得(de)到應用。目前基(ji)於柔(rou)性電子技術的血糖預測研究(jiu)主要集(ji)中在汗液分析(xi)上。例如(ru)，有研究人員(yuan)試(shi)圖通(tong)過(guo)可穿戴設備檢測汗液葡萄糖，從而指示血糖。這種方法(fa)是(shi)無(wu)創的。然而，持(chi)續的出汗(han)需(xu)要額(e)外的刺激，如運(yun)動或藥(yao)物激活。最重(zhong)要的是，出汗葡萄糖與(yu)血液中的葡萄糖沒有密(mi)切(qie)關係。因此，基於汗葡萄糖監測的血糖預測不夠可靠(kao)，不能應用於臨床(chuang)。Bandodkar等人(ren)和陳(chen)等人試圖(tu)通過柔性電極提取ISF，然後(hou)原位檢測葡萄糖，以(yi)實現可佩戴的葡萄糖監測。這個概念大有可為；然而，目前可穿戴設備的有限(xian)測量時間和不可靠的血糖預測使得它們難以在臨床上(shang)使用。臨床可佩(pei)戴式連續血糖監測的以下(xia)問題(ti)仍有待(dai)解(jie)決:(1) 長(zhang)期(qi)ISF提取引起的皮膚刺激，(2) 由於個體差異引(yin)起的ISF提取量的波(bo)動，(3) 低血糖的精確捕獲，以及(4) 被動排(pai)汗對血糖監測的影響。

在此，提出了一種靈活(huo)的基於電子學的表皮生物微流控技術，以實現連續的血糖監測，克服(fu)了目前可穿戴設備的缺(que)點，不(bu)可靠的測量，從而滿(man)足(zu)糖尿病(bing)的臨床診斷和治療。為了解決不可靠的檢測，提出了熱(re)激活法、精確的原位(wei)葡萄糖測量法和差分校正法。此外，還(hai)對生物微流控(kong)器件的製作進行了研究。該(gai)裝置完全由噴墨印刷的直(zhi)寫(xie)技術製造，包括柔性電極的形成、納米材料的原位改性和酶分子的固定。全印刷工藝使得製造容(rong)易，成本低，有利(li)於實際生產。

▲ 上圖為柔性表皮生物微流控血糖連續監測裝置(zhi)的設計。(A)擬(ni)建裝置實際(ji)應用照(zhao)片(pian)。(B)集成表皮生物微流控裝置的詳細(xi)結構。(C)製作(zuo)的柔性葡萄糖檢測貼片照片。(D)溫控組件的詳細結構。(E)葡萄糖檢(jian)測貼片的詳細結構。(F)集成柔性表皮生物微流控裝置的工作機理。

開發了一種柔性表皮生物微流控裝置，以實現連續血糖監測。如圖A所示，該裝置可以像(xiang)創可貼一樣(yang)緊緊(jin)地貼在皮膚表麵，以獲得血糖濃度變化的信息。柔性裝置不會影響人體的正常(chang)活動，應用起來非常方便。此外，柔性裝置可以隨著皮膚的運動而變形，這避免了由裝置和皮膚之間的相對運動，從而促進透皮吸(xi)收(shou)。圖1B顯示(shi)了表皮生物微流體裝置的結構，其(qi)包括兩(liang)個部分:溫度控製部(bu)件和葡萄糖檢測貼(tie)片。圖C顯示了製造的葡萄糖檢測貼片的照片。圖D顯(xian)示了溫度控製組件的結構，它由兩條(tiao)對稱(cheng)的電熱絲(si)和兩個對(dui)稱的溫度傳(chuan)感器組成。如圖B所示，加(jia)熱線(xian)和溫(wen)度傳感(gan)器將(jiang)被連接(jie)到離(li)子液體提取電極對的背麵，以實現熱激活和溫度保持。圖E為葡萄糖檢測貼片的結構，由一個ISF和EE對組成。

▲ 上圖為通過熱活化提高(gao)透皮ISF提取效(xiao)率。(A)透皮ISF提取機製和表皮生物微流控係統形成示意(yi)圖。(B)已製造的柔性絕緣導(dao)線對的圖片。(C)製作的柔性電熱絲和溫度傳感器照片。(D)正常皮膚阻抗隨(sui)時間變化，有無熱激活。(F)有和沒(mei)有熱活化時，離子液體提取率和提取電流密度之(zhi)間的相關性。(G) 在不同(tong)的外加電壓(ya)下，溫度隨時間變化。(H)製造傳感器和商(shang)用傳感器的溫度測量結果(guo)。(I)製作的表皮溫控組件運行時(shi)溫度傳感器的溫度測試結果。

如圖A所示，當(dang)提供電場的兩個電極被實現為柔性電極時，用於反向(xiang)離子電滲(shen)療法的柔性電極對(圖B)與在弱(ruo)電場作用下在皮膚內形成的離子傳輸微通道(dao)協(xie)作，構成柔性表皮生物微流體。這裏，提出了一種熱激活方法來促進皮膚滲透性，這反過來增(zeng)加了透皮ISF提取的效率。這種方法是通過將皮膚局(ju)部加熱到37℃並(bing)保持該溫度來實現的。該方法在提取足夠的離子強度因子滿足葡萄糖監測要求的同時，降低了提取電流密度，縮(suo)短了提取時間，從而有效降低了提取過程(cheng)中對皮膚的刺激。

▲ 上圖為柔性表皮電化學葡萄糖傳感器的製備及表征(zheng)。(A)製作的柔性電化學葡萄糖傳感器的原型。(B)葡萄糖傳感器WE的截麵結構，包括柔性聚酰(xian)亞胺(an)薄膜(mo)襯(chen)底。電子轉(zhuan)移到檢測器的金(jin)電極層(ceng)；石墨烯(xi)和鉑(bo)納米(mi)粒(li)子(PtNPs)的三(san)維(wei)納米結構增強(qiang)了電子轉移速率，提高了靈(ling)敏(min)度。（C）金鎢(wu)表麵的場(chang)發射(she)掃描(miao)電子顯微鏡圖像。(D) 石墨烯/金WE表麵的掃(sao)描電鏡(jing)圖像。（E）鉑納米粒子/石墨烯/金鎢表麵的掃(sao)描電鏡(jing)圖像。（F）金鎢表麵的能量色散(san)光(guang)譜(pu)學。

參考(kao)文獻(xian)：

[1] Z.Pu, X.Zhang, H.Yu, et al. A thermal activated and differential self-calibrated flexible epidermal biomicrofluidic device for wearable accurate blood glucose monitoring [J].Science Advances 2021, 7(5);

DOI：10.1126/sciadv.abd0199

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